Витамин D

Несмотря на свое название, витамин D на самом деле не является витамином. Это прекурсор стероидного гормона кальцитриола. Кальцитриол регулирует многочисленные процессы, задействованные в механизмах пролиферации, апоптоза, дифференциации, воспаления, инвазии, ангиогенеза и метастазирования, и, следовательно, имеет потенциал влиять на развитие и рост рака.
Через подавление синтеза эстрогена и сигналов рецепторов, кальцитриол может иметь терапевтическое значение для профилактики и лечения эстроген-зависимого (ER+) рака груди в постменопаузе. Тем не менее, остальные антираковые механизмы витамина D могут быть полезны женщинам и с эстроген-независимым (ER-) раком.

Гипотеза о стволовых клетках рака утверждает, что некоторая группа клеток раковой опухоли обладает свойствами, подобными свойствам стволовых клеток, и способна возобновлять рост опухоли. На данный момент существуют предварительные доказательства того, что витамин D и кальцитриол могут использоваться в качестве терапевтических средств для атаки и подавления стволовых клеток рака груди и простаты.

Все больше доклинических и клинических исследований поддерживают теорию, что дефицит витамина D повышает риск развития рака, и что уменьшение дефицитов и добавки витамина D могут быть экономически выгодным и безопасным способом уменьшить риск развития рака и улучшить прогноз и выживаемость в случае болезни.

Самое большое и длительное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование дозы в 2000 IU витамина D на мужчинах старше 50 лет и женщинах старше 55. Участники (почти 26 000 человек) получали витамин D или плацебо. Авторы заключили, что добавка витамина D не приводит к меньшему числу случаев инвазивного рака или сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с плацебо.

Позволю себе прокомментировать данное исследование, поскольку практически все говорили о нем в конце прошлого года. Авторы почему-то не упоминают в заключении другие очень важные результаты — риск смерти от рака у участников исследования снизился на 25 процентов (HR=0.75, 95% CI: 0.59–0.96) после исключения первых двух лет наблюдения (без исключения риск снизился на 17%, с исключением только первого года — на 21%). То есть, в «золотом стандарте» доказательной медицины — двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании выяснилось, что нечто простое, недорогое и не имеющее серьезных побочных эффектов может снизить смертность от рака на 17-25%.

Кроме того, все участники исследования были из США, и (если они все не проживали в Аляске) вряд ли у них были серьезные дефициты витамина D — все-таки там довольно много солнца, а некоторые продукты дополнительно обогащают витамином D. Около 65% участников сдавали тест перед началом исследования, средний уровень составлял 30.8 нг/мл, и лишь у 12% уровень был меньше 20 нг/мл. В подгруппе в 1644 человека за год приема средний уровень поднялся с 29.8 нг/мл до 41.8 нг/мл. Судя по исследованиям (например, здесь), функция зависимости уровня витамина D от ежедневной дозы совсем не линейна — чем выяше исходный уровень, тем более значительная доза нужна для его увеличения на те же n единиц. Собственно, это все косвенно и подтверждается в исследовании в одной из подгрупп — у темнокожих участников (которые ввиду пигмента изначально вырабатывали меньше витамина D) риск рака снизился на 23%.

Также, среди участников с индексом массы тела не больше, чем 25, добавка витамина D снизила риск развития рака на 24 процента, в то время как у людей с лишним весом никакого снижения не произошло. Но этот феномен (который этим исследованием только подтверждается) известен довольно давно — люди с избыточным весом и ожирением нуждаются в более значительных количествах витамина D ввиду его низкой биодоступности, поэтому вполне закономерно, что доза в 2000 IU показала снижение риска только у людей с нормальным ИМТ, в то время как для двух других групп этого количества оказалось недостаточно.

Систематический обзор Cochrane, 18 рандомизированных контролируемых исследований, 4 из них анализировали смертность. Прием витамина D3, вероятно, снижает смертность от рака на 12% (медианная доза в исследованиях составляла 810 IU, в среднем — 1146 IU).

Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований. Прием витамина D в течение 2-7 лет не влияет на риск развития рака (в дозах от 400 до 1100 IU), однако снижает смертность от рака на 12% (дозы составляли от 400 до 833 IU).

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, 1179 здоровых женщин старше 55 лет из штата Небраска были случайно поделены на три группы — первая получала 1400-1500 мг/день кальция в течение четырех лет, вторая получала то же самое количество кальция, но с 1100 IU/день витамина D3, а третья получала плацебо. В группе, получающей кальций с витамином D, риск развития рака снизился на 60%, а после исключения первого года наблюдения риск снизился уже на 77%.

Грубо говоря, рак молочной железы характеризуется наличием или отсутствием трех факторов — это рецепторы к эстрогену (ER), рецепторы к прогестерону (PR) и рецепторы к эпидермальному фактору роста (HER2). Примерно в 1 из 5 случаев у опухоли не наблюдается вышеперечисленных рецепторов, такой рак называется трижды негативным и имеет самый неблагоприятный прогноз.

Проспективное исследование, ~1600 пациентов с раком груди. Уровни витамина D в сыворотке оказались ниже у женщин с поздними стадиями рака, а самые низкие обнаружились у женщин в пременопаузе с трижды негативным раком груди. По сравнению с женщинами с низким уровнем витамина D (<20 нг/мл), риск смерти у женщин из группы с высоким уровнем (≥30 нг/мл) был ниже на 28%, а среди женщин в пременопаузе риск смерти был ниже на 55%.

Мета-анализ пяти обсервационных исследований о связи уровня витамина D с риском смерти от рака молочной железы. Более высокие концентрации витамина D ассоциированы с более низкой смертностью после постановки диагноза. Так, смертность в группах с самым высоким уровнем витамина D примерно в два раза ниже, чем в группах с самым низким уровнем.

4 когортных исследования, ~12 000 участников с раком молочной железы из США и Китая. Прием витамина D после постановки диагноза ассоциирован со снижением риска рецидива среди пациентов с эстроген-зависимым раком груди на 36%.

Анализ данных двух рандомизированных клинических исследований и одного проспективного когортного исследования (всего около 5000 участников). Риск развития рака груди в группе с уровнем витамина D, превышающим 60 нг/мл, оказался на 80% ниже по сравнению с группой <20 нг/мл.

Исследование, сравнивающее ~1400 женщин с раком груди и ~1400 контрольных случаев от 50 до 74 лет. Уровень витамина D в сыворотке обратно коррелирует с риском развития рака груди в постменопаузе. По сравнению с категорией с наименьшей концентрацией (<12 нг/мл), шанс заболеть раком для уровней витамина D в 12-18, 18-24, 24-30 и >30 нг/мл был меньше на 43%, на 51%, на 57% и на 69%, соответственно. Корреляция была сильнее среди женщин, которые никогда не пользовались заместительной гормональной терапией.

В исследовании приняло участие 192 женщины в период постменопаузы. Среди участниц с низким (<20 нг/мл) и средним (20–30 нг/мл) уровнем витамина D была выше доля опухолей с высокой степенью злокачественности, доля продвинутых и метастатических случаев, случаев, затрагивающих лимфоузлы, более высокий индекс Ki-67 (маркер пролиферации), а пропорция ER+, PR+ (прогестерон-рецептор положительных) опухолей была ниже. Кроме того, все случаи трижды негативного рака груди были в группе с низким уровнем витамина D.

Ретроспективное исследование пациентов с HER2+ неметастатическим раком груди, получающих химиотерапию с трастузумабом. Среди участников были выделены две группы — пациенты, принимающие витамин D во время терапии (134 человека) и пациенты, его не принимающие (112 человек). 30 пациентов принимали дозы свыше 10 000 IU в день.

Группа, принимающая витамин D имела более продолжительный средний безрецидивный период по сравнению со второй группой (32.6 месяцев против 25.5 месяцев), пятилетний порог без болезни преодолели 69.2% пациентов в первой группе и 48.3% пациентов во второй группе. Пятилетняя выживаемость также была выше в первой группе (95.4% против 88.9%, однако результат статистически не значим — p=0.07).

Клинический случай. Предоперационная биопсия у пациентки 66 лет показала прогестерон-рецептор отрицательную (PR, <1%), эстроген-рецептор положительную (ER, 90%), HER2-положительную (>10%, score 2+) опухоль молочной железы. За три недели между биопсией и операцией никакого стандартного лечения не предпринималось, однако, пациентка самостоятельно начала принимать высокие дозы витамина D (10,000 IU/день) и придерживалась строгой кетогенной диеты. Также, пациентка самостоятельно принимала коммерческий препарат олеиновой кислоты и обогатила диету промышленным оливковым маслом. Анализ опухоли после мастэктомии показал HER2-отрицательный статус (score 0) и значительное увеличение экспрессии рецепторов к прогестерону (одновременная экспрессия рецепторов к эстрогену и прогестерону характеризуется лучшим прогнозом, а отсутствие экспрессии HER2 при гормонозависимом раке ассоциируется с менее агрессивным течением болезни).

Олеанолевая кислота (oleanolic acid) — тритерпен натурального происхождения, демонстрирующий слабое антираковое и антивоспалительное действие. Исследовалось влияние синтетического аналога витамина D и синтетического аналога олеанолевой кислоты, а также их комбинации, на канцерогенез HER2-позитивного рака груди у мышей. Трансгенные мыши, получающие одно из этих веществ или их комбинацию, начиная с 15 недель, демонстрировали снижение экспрессии HER2. Процент мышей, у которых не развились опухоли в конце эксперимента, был значительно выше в группе, получающую комбинацию препаратов.

Систематический обзор и мета-анализ 7 исследований (всего около 2 600 участников с гематологическими раками). По сравнению с нормальным уровнем витамина D, низкий уровень ассоциирован с худшей выживаемостью (HR = 1.85) и худшей безрецидивной выживаемостью (HR = 1.45), ассоциация справедлива как для лимфомы, так и для лейкемии.

Анализ рандомизированного плацебо-контролируемого исследования Women’s Health Initiative Calcium/Vitamin D, почти 35 000 участников включены в анализ. Между 1995 и 2000 участники принимали ежедневно 400 IU витамина D и 1000 мг кальция или плацебо, анализировались исходы в течение 10+ лет с начала исследования. Риск развития онкогематологических заболеваний в группе, получавшей витамин D, был ниже на 20%. Риск смерти от лимфомы в группе, получавшей витамин D, был ниже на 54%.

Известно, что острые лимфобластный и миелоидный лейкозы чаще возникают у мужчин, чем у женщин. Однако эпидемиологическое исследование обнаружило, что в ОАЭ заболеваемость ими выше у женщин, чем у мужчин. Возможно, это связано с дефицитом витамина D из-за солнечной депривации у женщин.

Два проспективных когортных исследования. В первом из них 390 пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, из них 119 пациентов имели дефицит. После ~3 лет наблюдения у пациентов с дефицитом витамина D период, не требующий лечения и общая выживаемость оказались короче. Во втором исследовании у 61 из 153 пациентов был дефицит витамина D. После ~10 лет наблюдения у пациентов с дефицитом период, не требующий лечения и общая выживаемость вновь оказались короче.

Клинический случай. Пациент, 90-летний мужчина с хроническим лимфоцитарным лейкозом и дефицитом витамина D. После начала приема витамина D3 количество лимфоцитов резко снизилось на 9 неделе (после 4 оральных доз в 100 000 IU), никакого другого лечения он не получал. Ремиссия продолжалась 9 месяцев, после чего уровень лимфоцитов стал вновь подниматься.

Еще один клинический случай ХЛЛ здесь.

Клинический случай. 79-летняя женщина была диагностирована кожной Т-клеточной лимфомой. Пациентка получала лечение топическими стероидами, UVA-терапией, затем топическим кальципотриолом без улучшения. Через 8 месяцев после постановки диагноза было начато системное лечение кальцитриолом (0,5 мкг каждые два дня) и ацитретином (ретиноид, 10 мг в день). Лечение хорошо переносилось, побочных эффектов не отмечалось, пациентка находится в ремиссии в течение 9 месяцев с начала комбинированной терапии.

Похожие клинические случаи известны для немеланомных видов рака кожи: Lancet, 1994 (4 пациента); Dermatol Treat., 1997 (10 пациентов).

Анализ пяти проспективных когортных исследований из США. По сравнению с пациентами с низким уровнем витамина D (<20 нг/мл) риск смерти был ниже на 21% у пациентов со средним уровнем (20-30 нг/мл) и на 34% ниже у пациентов с высоким уровнем (>30 нг/мл). Ассоциация была сильнее среди пациентов, чей анализ крови был взят в пятилетний промежуток перед постановкой диагноза (отмечалось снижение риска смерти уже на 42%). Медианная продолжительность жизни у пациентов с достаточным уровнем была выше на три месяца по сравнению с пациентами с дефицитным уровнем (8 и 5 месяцев, соответственно).

Клинический случай. Аденокарцинома поджелудочной железы ассоциирована с очень плохим прогнозом — пятилетняя выживаемость составляет ~7.2 %. 83-летняя женщина из Ирана в январе 2015 обратилась в госпиталь с жалобами на здоровье, исследования показали низкодифференцированную карциному. Последующее КТ, проведенное 13 февраля 2015 года показало опухоль 3.6 × 2.7 см, а также подозрительные лимфоузлы, без признаков отдаленных метастазов. В начале марта пациентка начала самостоятельно принимать 50 000 IU витамина D3 в день. Она начала получать химиотерапию в марте. На десятый день первого цикла у нее развились осложнения от терапии, после стабилизации она была выписана 16 апреля, ее кандидатура не подходила для операции и для дальнейшей химиотерапии. Она была направлена в отделение радиологии для возможной радиотерапии, однако она решила попробовать альтернативные подходы. После посещения альтернативной клиники в апреле она начала принимать хелодиум, куркумин, смесь медицинских грибов, вискозин и налтрексон, также она продолжила принимать дневную дозу в 50 000 IU витамина D3. Она не всегда систематически соблюдала альтернативный протокол, однако всегда принимала витамин D3. Компьютерная томография от 4 сентября 2015 года показала опухоль размерами 3.1 × 3.0 см. Уровень витамина D на тот момент составлял более 150 нг/мл. На 4 декабря 2015 года компьютерная томография и онкомаркер CA 19-9 не показали признаков прогрессирования болезни, она описывает свое самочувствие как довольно хорошее.

По статистике, всего около 20% пациентов с раком поджелудочной железы любой стадии проживут больше года, без операции цифры еще меньше.

Двойное слепое контролируемое исследование, 139 пациентов с продвинутым или метастатическим колоректальным раком получали витамин D во время химиотерапии. Первая группа получала 8000 IU/д во время первого цикла химиотерапии, далее по 4000 IU/д. Контрольная группа получала 400 IU/д на протяжении всех циклов терапии. Участники прекращали получать Витамин D при признаках прогрессирования опухоли. Риск прогресса заболевания или смерти в группе с высокой дозой витамина D был ниже на 36%. Медианное время без прогрессирования болезни составило 13 месяцев в группе с высокой дозой витамина D и 11 месяцев в группе с дозой в 400 IU/д.
Кажется, что разница в 2 месяца не так существенна, но на данный момент в клинической практике она достигается только за счет довольно дорогих лекарств вроде Авастина.

Исследовалось влияние предполагаемого (полученного в результате математических расчетов на основе опросников и данных пациентов) уровня витамина D на прогноз ~1000 пациентов с III стадией рака толстой кишки, которые принимали участие в исследовании адъювантной терапии Национального института рака (CALGB 89803). У тех участников, которые находились в группе с самым высоким уровнем (30.1–36.4 нг/мл) риск рецидива был на 38% ниже по сравнению с теми, чей уровень составлял 16.0–24.7 нг/мл.

Когортное исследование, ~400 пациентов с раком головы и шеи. У тех, кто получал больше всего витамина D (как с пищей, так и с добавками), риск рецидива был на 53% ниже по сравнению с теми, кто получал меньше всего.

Когортное исследование, 1000 мужчин с раком простаты. У мужчин с самым высоким уровнем витамина D в сыворотке риск смерти от рака ниже на 28% по сравнению с теми, у кого уровень был самым низким.

Мета-анализ 22 исследований, всего около 800 000 человек. Высокое поступление витамина D коррелирует со снижением риска рака легких на 28%, а высокий уровень витамина D в сыворотке коррелирует со снижением риска рака легких на 11%. Самый высокий уровень витамина D (≥ 20 нг/мл) ассоциирован со снижением смертности от рака легких на 61% по сравнению с самым низким уровнем (< 5 нг/мл).

Проспективное исследование, около 25 000 добровольцев сдали кровь на анализ уровня витамина D в 1974 году. В период с августа 1975 по январь 1983 было диагностировано 34 случая рака толстой кишки, для сравнения было подобрано 67 контролей. Риск рака толстой кишки был ниже на 75% у участников с уровнем 27-32 нг/мл и ниже на 80% с уровнем 33-41 нг/мл по сравнению с теми, чей уровень составлял 4-19 нг/мл.

В исследование включены 144 пациентки из двух клиник во Франции и США. Дефицит витамина D увеличивает шанс обнаружить раковые клетки после неоадъювантной терапии рака молочной железы в 2.68 раза.

Дефицит витамина D3 связан с возросшим числом случаев рака мочевого пузыря и с худшим прогнозом при заболевании. В дополнение к операции пациентов лечат химиотерапией с цисплатином, однако 30-50% пациентов не имеют преимуществ от этого лечения.

В этом исследовании выяснилось, что низкий уровень витамина D в сыворотке значительно ассоциирован с плохим ответом на терапию цисплатином. У мышей, которые имели дефицит перед началом лечения и получали дополнительно витамин D, объем опухоли уменьшался эффективнее по сравнению с теми, кто получал только цисплатин.

Кальцитриол усиливает противоопухолевую активность паклитаксела против клеток рака простаты человека и плоскоклеточного рака мышей in vitro и у мышей.

Витамин D, возможно, играет ключевую роль в функционировании макрофагов, ассоциированных с миеломой. Совместный прием леналидомида с витамином D может повысить эффективность терапии.

Уровень витамина D измерялся у 91 пациентов до начала курса неоадъювантной химиотерапии и перед последним циклом. За это время он снизился на 6.4 нг/мл (медианное значение).

Уровень витамина D у 85 пациентов с различными видами рака снизился через 6 недель после начала химиотерапии в среднем на 3 нг/мл.

Прием вплоть до 40,000 IU витамина D в день, скорее всего, не вызывает токсический эффект.

Гипервитаминоз витамина D может вызывать артериальную кальцификацию, особенно у людей с атеросклерозом, диабетом и хронической болезнью почек. Длительное применение производных витамина D у детей и молодых людей с хронической болезнью почек вызывает кальцификацию сосудов, однако кальциноз чаще происходил у тех, кто принимал кальцитриол, чем у тех, кто принимал формы D3 или D2. В экспериментах на крысах с уремией парикальцитол (синтетический аналог витамина D2) показал менее выраженные кальцифицирующие свойства чем кальцитриол или доксекальциферол (другой синтетический аналог витамина D2).

Витамин К — жирорастворимый витамин, важный для функционирования многочисленных белков в организме, таких как факторы коагуляции, остеокальцин и матриксный Gla-белок (белок, подавляющий кальцификацию). Витамин К встречается в природе в формах К1 — филлохинон, и К2 — менахинон (первый встречается в листовой зелени, оливковом и соевых маслах, второй синтезируется бактериями в толстом кишечнике и встречается в ферментированных продуктах, животных продуктах травяного откорма, особенно им богаты ферментированные соевые бобы натто).

Витамин K1 (5 мг/день) давали 440 женщинам с остеопенией в постменопаузе в течение 2 лет в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Витамин К1 более чем в два раза уменьшил число переломов по сравнению с плацебо (9 против 20), и значительно снизил риск развития рака (3 случая против 12). Один мета-анализ показал, что витамин K2 значительно уменьшает число переломов бедра (на 77%), позвоночника (60%) и других переломов (81%). Данные показывают более низкий риск ишемической болезни сердца и смерти от нее, а также кальцификации артерий при более высоком употреблении витамина K2. Также, постоперационная терапия аналогами витамина К2 на 3% увеличила выживаемость у пациентов с карциномой печени в течение одного года.

Употребление витамина К2 ассоциировано со снижением риска кальцификации сосудов на 20%, в то время как употребление витамина К1 не ассоциировано со снижением риска.

40 женщин с вирусным циррозом печени были случайным образом поделены на две группы, одна из которых получала 45 мг витамина К2 в день. Карцинома печени развилась у 2 женщин из 21 в группе, получающей витамин K2 и у 9 женщин из 19 в контрольной группе.

Группу из 61 пациента с раком печени после полного удаления опухоли разделили на две подгруппы, одна из которых (32 человека) получала 45 мг витамина К2 в день. В группе с витамином К2 доля рецидивов составляла 12.5% через 12 месяцев, 39.0% через 24 месяца и 64.3% через 36 месяцев, в то время как в контрольной группе доля рецидивов составляла 55.2%, 83.2% и 91.6%, соответственно.

Похожие исследования: [1], [2].

Проспективное исследование, длившееся более 8 лет, около 11 000 мужчин. Высокое поступление витамина К2 с пищей ассоциировано со снижением риска продвинутого рака простаты на 63%.

Рецидивы после хирургического лечения рака паращитовидной железы встречаются у 30-65% пациентов и имеют плохой прогноз: лишь в 1 из 29 случаях нормальный уровень кальция сохраняется более 2 лет. 24-летняя беременная женщина, чья мать умерла от рака паращитовидной железы, прошла успешное хирургическое лечение, уровни кальция и паратиреоидного гормона вернулись к нормальным уровням, однако через три месяца уровень паратиреоидного гормона стал подниматься. Прием 200,000 IU/месяц витамина D или 0.5 мкг/д кальцитриола + 1 г/д кальция нормализовал уровень паратиреоидного гормона, который оставался стабильным на протяжении 81 месяца наблюдения.

Клинический случай. 65-летняя женщина заметила опухоль на шее и трудности при глотании в октябре 2002. В марте 2003 она обратилась в госпиталь и ей был диагностирован локально распространившийся папиллярный рак щитовидной железы, затрагивающий близлежащие органы. Женщина отказалась от операции, для стабилизации состояния в июне 2003 ей предложили принимать 0.5 мкг/д альфакальцидола. Уровень тиреоглобулина (послеоперационный маркер рака щитовидной железы) составлял 824,2 мкг/л в мае 2003, но снизился до 265 мкг/л в июле 2003, и далее до 219 мкг/л к февралю 2005. Компьютерная томография не показала значительных изменений в размерах опухоли, удаленных метастазов за два года обнаружено не было.

Поступление витамина D с пищей и прием в виде добавок не ассоциированы с риском рака груди (стоит заметить, что количество поступаемого с пищей витамина D было довольно низким, а количество витамина D, получаемого с добавками — неизвестно), однако, в регионах с высоким UV-излучением, женщины в постменопаузе с высоким уровнем поступления витамина D с пищей и добавками имели значительно более низкий риск рака груди по сравнению с женщинами, поступление витамина D у которых было самым низким. Авторы заключают, что некоторое пороговое значение количества получаемого витамина D, как от солнца, так и от диеты, необходимо достигнуть для профилактики рака.

Измерялись уровни витамина D в сыворотке у пяти восточно-африканских племен. Авторы заключают, что средний уровень витамина D у наших предков в палеолите составлял около 46 нг/мл.

Судя по исследованиям, увеличение уровня витамина D может положительно повлиять как на прогноз болезни, так и на риск заболеть. Одновременное поступление витамина К2, возможно, уменьшает побочные эффекты в виде кальцификации сосудов, кроме того, витамины К1 и К2, вероятно, сами по себе имеют положительное влияние на карциногенез. Похоже, не стоит использовать добавки, содержащие кальций, как из-за увеличения риска кальфицикации, так и из-за ассоциации с худшим прогнозом.