Витамин К

Одной из процедур, которой подвергается почти каждый ребенок сразу после рождения в большинстве развитых стран, является инъекция витамина К. Витамин К играет важную роль в процессе свертывания крови, и считается, что его недостаток может привести к геморрагической болезни новорожденных (VKDB).

Витамин К был открыт в начале 1930-х, когда датский биохимик обнаружил, что у цыплят, которых кормили обезжиренной и безхолестериновой диетой развивались подкожные и внутримышечные кровотечения. Витамин был назван буквой К от слова "коагуляция".
Витамин К1 содержится в листовых зеленых овощах, таких как шпинат, мангольд, репа, капуста (также цветная, брюссельская, кале), в некоторых фруктах (авокадо, банан, киви), и в некоторых растительных маслах. Витамин К2 синтезируется многими видами кишечных бактерий, но это, скорее всего, не особо значительный источник.
Рекомендуемая IOM дневная доза витамина составляет 120 мкг для мужчин и 90 мкг для женщин. В Европе рекомендуемая доза значительно ниже.
Рекомендуемая доза для младенцев составляет 2 мкг/день. Грудное молоко содержит 1-4 мкг/литр.
Различают 3 типа геморрагической болезни новорожденных (которую с 1999 года называют VKDB - Vitamin K deficiency bleeding).
1) Ранняя (в первые 24 часа после рождения). Наблюдается почти исключительно у младенцев, чьи матери принимали лекарства ингибирующие витамин К (противосудорожные и противотуберкулезные препараты, некоторые антибиотики, кумарин и т.д.). Наблюдается у 6-12% (среди принимавших лекарства) и обычно проходит тяжело.
2) Классическая (24 часа - 7 дней после рождения). Ассоциирована с недостаточным питанием. Наблюдается у 0.25-1.5% (по старым данным) и 0-0.44% (по новым данным), и обычно проходит легко. Включает в себя кровотечения из пуповины, а также кровотечения после обрезания или инъекций.
3) Поздняя (2-12 недель после рождения). Ассоциирована с исключительным грудным вскармливанием (ГВ) (т.к. в детские смеси добавляют витамин К) и связана с мальабсорбцией витамина К вследствие болезни печени, и с недостаточным потреблением витамина. Заболеваемость у не получивших витамин К детей на исключительном ГВ составляет 1 на 15-20,000. Проходит тяжело (смертность 20% и частые неврологические последствия).
Очевидный парадокс в гомеостазе у новорожденных заключается в том, что тесты коагуляции не свидетельствуют о кровотечениях. Сегодня нам ясно, что физиология гемостаза в детском возрасте значительно отличается от физиологии у взрослых. Исследования на людях и животных указывают на то, что коэффициенты свертывания у новорожденных отличаются от взрослых количественно, но не качественно. [1] [2]
Система гемостаза полностью сформировывается в возрасте 3-6 месяцев. Поэтому важно признать, что различия между взрослыми и младенцами являются, вероятно, физиологическими, и не всегда свидетельствуют о патологии.
И оральный и внутримышечный прием витамина К защищают от классической формы VKDB. Однако одна оральная доза не защищает всех младенцев от позднего VKDB.

Даже в развитых странах существует мало точных данных о распространенности классического VKDB. В британском исследовании в 1988-90 годах заболеваемость составляла ~1:20,000, то есть она не отличалась от заболеваемости поздним VKDB. В 1930-х годах в Осло заболеваемость составляла 0.8%. В исследованиях в Цинциннати в 1960-х заболеваемость составляла 1.7% среди младенцев на ГВ. Но эти данные не могут быть репрезентативными, т.к. больница обслуживала преимущественно бедные чернокожие слои населения.
Бедность предрасполагает к классическому VKDB, и в бедных странах заболеваемость значительно выше, чем в развитых.
Позднему VKDB часто предшествуют предупреждающие кровотечения, которые должны быть исследованы.

Систематический обзор эффективности инъекции.
Среди тех, кто не получили витамин К, заболеваемость поздним VKDB в бедных странах составляет 80 на 100,000, а в богатых странах 8.8 на 100,000.
Стратегия рутинной профилактики не лишена подводных камней. Обычная профилактическая доза (1 мг) в 1000 раз выше, чем рекомендованная дневная потребность. Исследования показали повышенную частоту сестринского хроматидного обмена в лимфоцитах и мутагенную активность при таких высоких концентрациях. Кроме того, внутримышечное введение может вызвать местную травму, повреждение сосудов и нервов, абсцессы и мышечную гематому. Неудивительно, что некоторые страны сопротивляются универсальной профилактике, и вместо нее применяют выборочную профилактику только для новорожденных с повышенным риском кровотечений.
Классическое VKDB: Одно исследование показало снижение риска кровотечения вследствие инъекции на 27%, а серьезного кровотечения на 81%. Другое исследование показало снижение кровотечения после обрезания на 82%.
Не существует рандомизированных исследований влияния профилактики на поздний VKDB. Согласно обсервационным исследованиям риск позднего VKDB снижается у получивших инъекцию на 98%.
В систематическом обзоре Cochrane не обнаружилось разницы в свертываемости крови после внутримышечного и орального приема.
Оральный прием витамина дешевле и не имеет теоретического риска мутагенности.
Раньше использовался синтетический витамин К3 (менадион), который был ассоциирован с повышенным риском гемолиза и ядерной желтухи.
Витамин К3 (Викасол) до сих пор используется для профилактики VKDB в России и Украине.

В развитых странах с начала 1960-х используется витамин К1 (фитоменадион/филлохинон). (Далее под витамином К имеется в виду К1).
В настоящее время доступны инъекции следующих производителей:
AquaMEPHYTON (Merck)
Hospira
Amphastar
Konakion MM (Roche)

У получивших 3 оральные дозы (Konakion MM) уровень витамина К был выше в течение 8 недель по сравнению с получившими внутримышечную инъекцию.

Было проведено еще немало исследований, сравнивающих эффективность внутримышечного и орального приема витамина К.
Большинство заключали, что оральный прием не менее эффективен, чем внутримышечный: [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15].
Но были также исследования, согласно которым для предотвращения позднего VKDB оральный прием менее эффективен, чем внутримышечный: [1]

В этом исследовании сравниваются различные режимы профилактики в 4-х странах. Авторы заключают, что 3 оральные дозы менее эффективны, чем инъекция. Но здесь использовалась предыдущая версия Konakion (которая также содержала фенол и пропиленгликоль). В Нидерландах использовалась ежедневная доза в 25 мкг, которая была не менее эффективна, чем инъекция.
В последующих исследованиях, однако, выяснилось, что несколько случаев VKDB все же было зарегистрировано в Нидерландах среди младенцев с предрасполагающими заболеваниями печени, которые получали витамин К орально.
В Дании начали давать 1 мг в неделю орально в течение 3-х месяцев, и это свело заболеваемость поздним VKDB к нулю.
29% орального витамина усваивается в кишечнике.
У родившихся летом статус свертываемости крови был значительно выше, чем у родившихся весной.

В Японии вероятность внутричерепного кровоизлияния составляла 1 на 4,000 новорожденных до начала использования витамина К. В Германии и Великобритании, где используется витамин К, вероятность кровоизлияния составляла 1 на 30,000.
Статус свертываемости крови у младенцев был значительно выше, когда кормящим матерям давали витамин К2 (15 мг/день с 14-го дня после родов на протяжении двух недель).

В грудном молоке содержится очень мало витамина К (~1 мкг/л). Но если мать употребляет более 1 мкг/кг/день во время беременности и лактации, это значительно повышает уровень витамина К в молоке (до 80 мкг/л) и в плазме крови младенца. Еще: [1]

6 кормящих матерей получали по 2.5 мг/день витамина К1 орально в течение 2-х недель. После первой дозы количество витамина К в молоке выросло в среднем с 3 мкг/л до 23 мкг/мл, а после 6 дня стабилизировалось на уровне 64 мкг/л.

Концентрация витамина К в заднем молоке выше, чем в переднем, что неудивительно, так как известно, что заднее молоко более жирное. Концентрация витамина К в молозиве выше, чем в зрелом молоке, и коррелирует с уровнем холестерина.
Добавка витамина К в диету матерей (0.5-3 мг) значительно повышала концентрацию витамина К в молоке.

В 1950-е годы новорожденным давали большие дозы витамина К2 (до 90 мг). В этом исследовании выяснилось, что среди недоношенных младенцев, которые получили 30 мг витамина К на протяжении трех дней, у 38% был высокий уровень билирубина (более 18 мг/100 мл) на пятый день, а среди тех, кто получили 1 мг, лишь у 4% был высокий уровень билирубина. (Высокий уровень билирубина - это желтуха новорожденных). Еще: [1] [2] [3] [4]

Недавние исследования подтвердили токсичный эффект чрезмерного количества синтетического витамина К который вводят новорожденным и недоношенным. Также выяснилось, что введение больших количеств витамина К матери незадолго до родов приводит к увеличению уровня билирубина у новорожденного. Это вещество, которое ранее считалось безобидным, опасно, если его давать в больших количествах матерям до родов, поэтому сегодня даются значительно меньшие дозы. Витамин К естественного происхождения не обладает подобным эффектом.

Merck и остальные производители сообщают, что возможно желтуха новорожденных связана с дозой препарата. [1] [2] [3]

У недоношенных младенцев наблюдается очень высокий уровень витамина К через 2 недели после инъекции. Авторы предлагают снизить дозу для недоношенных детей.

У недоношенных младенцев уровень витамина К на второй день после инъекции (0.5-1 мг) был в 1900-2600 раз выше по сравнению с обычным уровнем у взрослых, а на десятый день - в 550-600 раз выше. Уровень витамина в группе получившей 0.5 мг не отличался от группы, получившей 1 мг.

Концентрация витамина К у новорожденных через 12 часов после инъекции была в 9000 раз выше, а через 24 часа в 2200 раз выше, чем обычная концентрация у взрослого человека.
Концентрация витамина К через 4 часа после оральной дозы в 300 раз выше, а через 24 часа в 100 раз выше, чем обычная концентрация у взрослого.
В коровьем молоке содержится значительно больше витамина К. Когда 40 лет назад младенцам начали давать по 90 мл коровьего молока на протяжении первых 48 часов, это снизило заболеваемость с 0.8% практически до нуля.
Здесь сообщается, что статус свертываемости крови у младенцев зависел от дозы грудного молока в первые дни жизни. У тех, кто получали более 100 мл молока в день на 3-й и 4-й день, он был значительно выше, чем у тех, кто получали менее 100 мл/день в первые 4 дня. Еще: [1]
Здесь сообщается, что у младенцев, которых начали кормить сразу после рождения, статус свертываемости крови был значительно выше, чем у младенцев, которых начали кормить через 24 часа после рождения.

Среди тех, кто получили внутримышечную инъекцию витамина К, риск рака был в 2 раза выше. Похожий результат был получен и в другом исследовании тех же авторов.
То есть предотвращение 30-60 случаев геморрагической болезни приведет к 980 дополнительным случаям рака.
То, что эволюция позволила развитие дефицита витамина К у нормальных вскормленных грудью младенцев, которое приводит к небольшому риску геморрагической болезни, всегда казалось физиологически порочным. Наиболее вероятное объяснение этого феномена заключается в том, что существует некоторое эволюционное преимущество, которое перевешивает этот риск.
Возможно, что относительный дефицит витамина K в критической фазе быстрого роста может защитить уязвимые ткани от мутагенеза.

Вероятность кровотечений среди младенцев не принадлежащих к группе риска составляет 1 на 10,000. Среди тех, которые получили инъекцию, вероятность кровотечения составляет 1 на миллион.
В этом исследовании, рак (в основном лейкемия) был ассоциирован с внутримышечной инъекцией витамина К (OR=1.44, CI: 1.00-2.08). Дети, которые были диагностированы до 12-месячного возраста были исключены из исследования.
Были проведены еще несколько исследований, которые не обнаружили корреляции между инъекцией и повышенным риском онкологических заболеваний. В этом исследовании не обнаружилась корреляция между инъекцией и онкологическими заболеваниями в целом, но обнаружилась корреляция с острым лимфобластным лейкозом до 6-летнего возраста (OR=1.79).
На данный момент считается, что связи между инъекцией витамина К и раком нет. Тем не менее рандомизированные исследования не проводились, и небольшое увеличение риска исключить невозможно.
Авторы считают, что инъекции должны применяться лишь для младенцев в группе риска.

Авторы проанализировали 6 исследований о связи инъекции витамина К и рака, и заключили, что если анализировать данные одним способом, то нет ассоциации между риском лейкемии и инъекцией, а если другим, то небольшая ассоциация есть (OR=1.21, CI:1.02-1.44). Когда из анализа исключили одно исследование, то статистическая значимость пропала (OR=1.16, CI: 0.97-1.39)).
Авторы заключают, что хотя невозможно исключить небольшие эффекты, нет убедительных доказательств того, что инъекция витамина К ассоциирована с лейкемией.

Риск геморрагической болезни повышают хирургические процедуры, асфиксия во время родов, затянувшиеся роды, высокий уровень белка в моче у матери и ГВ.
Витамин К дается младенцам при рождении, но мы до сих пор не знаем, представляет ли он существенную опасность. Хотя витамин К используется уже 30 лет, первое исследование его долгосрочных эффектов было опубликовано лишь в 1992 году. Поскольку препарат дается очень многим, даже небольшой риск может привести к большому количеству побочных эффектов. Поэтому важно установить потенциальный вред профилактики. Только большое рандомизированное исследование, включающее детей с низким риском геморрагической болезни, из которых одна группа получит витамин К, а другая не получит, сможет дать ответ на этот вопрос.

CDC сообщает, что у всех новорожденных есть дефицит витамина К, и что инъекция полностью безопасна. В качестве консерванта используется бензиловый спирт, который тоже совершенно безопасен и используется в многих лекарствах. Правда, пишут они, в 80-х годах обнаружили, что недоношенные дети могут заболеть от токсичности бензилового спирта, так как многие лекарства его содержат в качестве консерванта. Но несмотря на то, что токсичность была обнаружена лишь у недоношенных детей, с тех пор врачи стараются минимизировать количество бензилового спирта в лекарствах, которые они дают детям. И понятно, пишут они (правда, не сообщают, откуда), что количество бензилового спирта в инъекции такое низкое, что оно безопасно.

Полулетальная доза бензилового спирта для мышей составляет 0.48 г/кг. (Обычный этиловый спирт в 4 раза менее токсичен, чем бензиловый).
Всего в ампуле инъекции (от Hospira) содержится 9 мг бензилового спирта на 2 мг витамина К. То есть примерно 0.7% полулетальной дозы для новорожденного (3 мг/кг).
Википедия сообщает, что:
1) бензиловый спирт очень токсичен для глаз. Чистый бензиловый спирт приводит к некрозу роговицы.
2) бензиловый спирт токсичен для новорожденных, он вызывает gasping syndrome.
Gasping syndrome, это болезнь, которой больше не существует. Она была вызвана тем, что кожу новорожденных до 1980-х протирали бензиловым спиртом, от чего некоторые начинали задыхаться и умирали. Доза бензилового спирта для развития этой болезни составляет 99 мг/кг.
То, что бензиловый спирт токсичен, было известно как минимум в начале 1970-х. Это не мешало использовать его без ограничения для недоношенных новорожденных до начала 80-х, когда было доказано, что он токсичен не только для собак, но и для младенцев. Но даже это не остановило его использование в инъекциях, которые дают в первый день после рождения.

Amphastar выпускаeт витамин К без бензилового спирта. Там в качестве консерванта используется пропиленгликоль. Пропиленгликоль используется также в качестве антифриза и тормозной жидкости, может вызвать почечную недостаточность, и является нейротоксином.

Amphastar также добавляeт в витамин К полисорбат 80. Причем полисорбата 80 в нем содержится 10 мг - это в 200 раз больше, чем в Гардасиле. (Канавит тоже содержит полисорбат 80.)
Konakion MM не не содержит бензиловый спирт, пропиленгликоль или полисорбат 80.

Hospira сообщает, что внутривенное введение витамина может быть летально. Серьезные последствия и летальные исходы наблюдались и вследствие внутримышечной инъекции.

Младенцы рождаются с незрелой еще системой врожденного иммунитета. Поскольку их иммунная система слабее, чем у взрослых, анафилактическая реакция развивается у них с меньшей вероятностью. Возможный механизм формирования анафилаксии у новорожденных до сих пор не выяснен.
Здесь описывается первый случай анафилактического шока вследствие инъекции витамина К. Еще: [1]

Синдром Николау - это гангренозный дерматит, который вызывается различными медикаментами. Инъекция витамина К тоже может изредка его вызвать.
Болезнь Тексье - это псевдо-склеродермальная реакция, которая изредка происходит после инъекции витамина К, и длится несколько лет.

Иногда бывает, что вместо витамина К младенцу вкалывают метилэргометрин. Это психоделический алкалоид, который используется для предотвращения кровотечений после родов. Его путают с витамином К, потому что у них похожие ампулы. Среди младенцев, которые получали его орально, все выжили. А среди тех, кто получали его с инъекцией, смертность была 7.5%. [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7]

Вплоть до 1999 года считалось, что дети начинают испытывать боль по достижении 12-месячного возраста.

В течение многих лет врачи в США не рассматривали боль у младенцев, как один из рисков или недостатков в принятии решений о лечении. Поверхностные наблюдения показали, что обезболивающие препараты имеют некоторые риски, а младенцы, похоже, все равно забывали о боли. Ведь если пациент не возвращается обратно с жалобами на боль, что в ней может быть особо важного?
Однако проведенные в 90-х годах исследования выявили, что испытанная в младенчестве боль имеет долгосрочные последствия. Например, младенцы, которые подверглись обрезанию без лидокаиновой мази страдали от боли во время прививки больше, чем обрезанные с лидокаином, которые, в свою очередь страдали больше, чем необрезанные.
У новорожденных крысят, которых на некоторое время отделяли от матери, наблюдалось подавление иммунной системы, и они были более подвержены метастазам.
У крысят, которым в младенчестве вкалывали эндотоксин, в зрелом возрасте наблюдалась обостренная реакция на стресс, повышенная восприимчивость к метастазам, и замедленное заживление ран, что свидетельствует o неспособности сформировать воспалительную реакцию.
Крысята, которые подвергались боли посредством уколов в лапу, демонстрировали повышенную болевую чувствительность в подростковом возрасте. Во взрослом возрасте они проявляли большую тревожность, социальную сверхнастороженность, и у них наблюдалась тяга к алкоголю.

Частые болевые раздражения у новорожденных, особенно недоношенных, приводят к центральной сенситизации тех областей коры головного мозга, которые составляют ведущую часть нейроматрикса боли и ответственны за сенсорную, аффективную и когнитивную составляющие болевого восприятия. Центральная сенситизация и дисфункция систем, осуществляющих регуляцию болевой чувствительности, как известно, приводит к формированию хронических болевых синдромов.

Если не перерезать пуповину сразу после рождения, а подождать хотя бы 30-40 секунд, то риск внутрижелудочкового кровоизлияния и сепсиса значительно снижается.

Поздняя форма геморрагической болезни новорожденных - это новая болезнь, которая была описана в 1985 году, и наблюдается лишь у детей на исключительном ГВ. Грудное молоко в промышленно развитых странах загрязнено полихлорбифенилами (ПХД), полихлорированными дибензо-п-диоксинами (ПХДД) и полихлорированными дибензофуранами (ПХДФ).
Ксенобиотики были обнаружены в молоке голландских матерей, но их не было в молоке недавно иммигрировашей из Суринама женщины. У женщины, которая иммигрировала из Суринама 15 лет назад ксенобиотики тоже были обнаружены.
Известно, что ПХД, ПХДД и ПХДФ вызывают увеличение печени, повышенное время свертывания крови, цирроз печени и т. д. Клинические симптомы младенцев, чьи матери были отравлены этими веществами включали замедление роста, меньшую окружность головы, гирсутизм и т. д. У тех, кто были вскормлены грудным молоком, содержащим ПХД, наблюдались, среди прочего, усталость, анорекия, боли в животе, рвота и экзема. У обезьян была обнаружена жирная печень, атрофия поджелудочной железы и кровоизлияние в ЖКТ после высокой дозы. У миллионов цыплят, которые умирают из-за загрязненной пищи, наблюдается субэпикардиальное кровотечение. У мышей наблюдается волчья пасть, кровотечения и подкожные отеки.
Авторы проверили уровень диоксинов в молоке 14 матерей. У матерей 4-х младенцев, у которых были кровотечения, уровень диоксина был значительно выше, чем у десяти других матерей. Авторы считают, что между ПХД, диоксинами и фуранами в грудном молоке и поздней геморрагической болезнью существует, вероятно, причинно-следственная связь. Эти ксенобиотики возможно связаны также с длительной желтухой новорожденных. Еще: [1] [2]

Среди отказавшихся от инъекции витамина К родителей большинство были белые (78%), старше 30 лет (57%), и с академическим образованием (65%). Большинство из них отказались также от прививки от гепатита В и от эритромициновой мази для глаз. Они, по большему счету, черпали информацию из интернета, и их беспокоили синтетические и токсичные ингредиенты, чрезмерная доза и побочные эффекты.
67% из них были осведомлены о рисках отказа, но большинство не понимали потенциальную опасность кровотечений, особенно вероятность внутричерепного кровоизлияния и смерти.
В больнице, где была возможность получить оральный витамин К, процент отказов от инъекции был значительно выше.
Авторы заключают, что информация в интернете, на которой основываются родители, часто не подтверждена реферируемыми научными источниками, и поощряет естественные роды без медицинского вмешательства. Самое важное, пишут авторы, это что конкретные проблемы, которые освещаются на сайтах в интернете, не затрагиваются медиками в их беседах с матерями.